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Modéliser le vivant :
Biologie

Convaincu que le défi de la modélisation des systèmes vivants est l'un des plus grands de la science du 21e siècle, l'INRIA met ses compétences en traitement de l'information et en modélisation au service de cet enjeu. Dans le champ très vaste des sciences de la vie, ses équipes de recherche proposent des innovations qui contribuent à la compréhension des phénomènes naturels, aux progrès de l'environnement et à une meilleure qualité de vie.

La diversité et la complexité du vivant :
un défi croissant pour les recherches de l'INRIA

Globules rouges humains infectés par le paludisme
© Institut Pasteur

De la génomique à la dynamique des populations, de l'étude des plantes à celle des écosystèmes, les chercheurs sont confrontés à des challenges communs :

• La complexité : des petits composants - la molécule ou la protéine- aux grands équilibres, le vivant est multiple. Sa variabilité est extrême. Il est aussi en constante évolution.
• La difficulté, voire l'impossibilité de réaliser des expérimentations : comment produire une catastrophe biologique pour en évaluer l'impact sur un écosystème, par exemple ? Le calcul et la modélisation peuvent apporter une contribution importante dans ces domaines.

C'est pourquoi de nombreuses équipes de l'INRIA travaillent en partenariat étroit avec des biologistes pour :

• gérer et exploiter des informations complexes et massives. La recherche accumule des informations et données auxquelles il faut simplifier l'accès. C'est le cas dans la génomique par exemple (voir dossier sur ce thème) où des bases de données grandissent au fur et à mesure de l'aboutissement des séquençages. L'informatique s'impose alors pour trier les informations, fouiller dans les stocks de données, identifier les corrélations, faire émerger des liens, etc.
• modéliser les phénomènes pour simuler et comprendre, analyser et valider les théories des biologistes. Comore s'est spécialisé dans l'étude des écosystèmes complexes, appliquant la démarche de l'automatique à la maîtrise des équilibres biologiques fragiles. L'équipe participe aussi à l'ARC GDYN apportant ses compétences en modélisation dynamique à l'étude des réseaux de régulation génique, en collaboration avec d'autres équipes. CONGE modélise les grandes pandémies (paludisme, tuberculose, etc.) pour tenter de contribuer à leur contrôle. Dans ce domaine de la santé publique, les modèles ont déjà fait leurs preuves pour identifier les thérapeutiques les plus efficaces. MERE met les mathématiques appliquées au service de l'eau, une ressource de plus en plus surveillée.
• simuler les modèles en réalité virtuelle pour contribuer à une meilleure compréhension des phénomènes réels. EVASION développe des algorithmes permettant de produire des animations 3D à partir de l'observation du vivant. De même, l'équipe participe à l'ARC Docking, dont les travaux ont notamment permis de proposer aux chercheurs un outil de manipulation interactive de protéines pour tester si leur appariement est possible.

Ainsi, mathématique et informatique sont plus que jamais des partenaires privilégiés pour la biologie.

Comment préserver les écosystèmes ?

Les écosystèmes sont fragiles. En identifiant leurs réactions face aux stimuli externes, la modélisation peut-elle contribuer à les préserver ?

Contrôle et régulation sont des enjeux clés dans la gestion des ressources vivantes renouvelables. Qu'il s'agisse de plancton marin ou de populations de bactéries, les activités humaines ont, sur ces « systèmes biologiques », un impact qui pourrait être irréversible s'il n'était pas maîtrisé. C'est pourquoi, les chercheurs de Comore ont eu l'idée d'appliquer la démarche de l'automatique -basée sur le contrôle et la régulation- pour modéliser la façon dont ces systèmes évoluent, identifier leurs capacités d'adaptation et mieux les comprendre.

Cette approche se traduit par le développement de modèles dont la complexité est autant liée à la multiplicité des paramètres en jeu qu'à leurs évolutions dans le temps. En effet, la dynamique est l'un des enjeux scientifiques clés de ces travaux.

L'un des thèmes phares des recherches de Comore est le développement du phytoplancton. Dans ce domaine, l'observation marine étant complexe, les chercheurs ont mis au point un dispositif permettant de tester et valider leurs modèles, en collaboration avec une équipe du CNRS, basée à Villefranche sur Mer. L'environnement de croissance du phytoplancton est reconstitué en laboratoire dans un « bio-réacteur », le « chémostat », véritable système vivant et dynamique.

Le « Chémostat »

Le contrôle rigoureux des variables d'entrée (température, etc.), impossible dans le milieu naturel, permet de réaliser des expériences et de tester la validité des phénomènes modélisés. Cette étape est essentielle ; le modèle ne pourra servir d'outil aux biologistes que s'il traduit précisément la réalité. Grâce au chémostat, les chercheurs de Comore améliorent l'efficacité des modèles de croissance du phytoplancton qui permettront de mieux comprendre la vie marine et d'en respecter l'équilibre.

Les recherches de Comore sur la modélisation dynamique des systèmes biologiques et leur contrôle ont trouvé de nombreuses autres applications : la surveillance à distance du traitement par fermentation anaérobie des résidus agroalimentaires, dans le cadre du projet européen Telemac, par exemple, la gestion de la pêche avec l'IFREMER ou la lutte biologique (contre les pucerons, par exemple) avec l'INRA. Aujourd'hui, Comore s'intéresse également à la dynamique d'une population très spécifique, les gènes, dans le cadre de l'ARC Gdyn.

Mieux comprendre les épidémies

Tuberculose, paludisme, etc. : que peuvent apporter la modélisation et les outils de l'automatique à la lutte contre les grands fléaux épidémiques qui ravagent encore certaines régions du monde ?

Le paludisme tue encore deux millions de personnes chaque année. Pendant longtemps, les experts en ont étudié la transmission, cherchant un moyen de l'éradiquer ; mais la réalité les a obligés à réorienter leurs travaux : comment ce véritable système biologique que constitue le paludisme, avec ses populations de moustiques, de parasites et de malades, est-il parvenu à résister à toutes les actions entreprises pour le combattre ?

Moustique Anopheles gambiae, principal vecteur du paludisme en Afrique
© Institut Pasteur

L'équipe CONGE qui entretient des liens privilégiés avec l'Afrique sub-saharienne, s'intéresse depuis longtemps à ces questions et développe des modèles du paludisme à partir des données statistiques et des hypothèses des médecins sur les populations de moustiques, la concentration de parasites dans un organisme, la réaction du système immunitaire, etc.

L'apport de ces travaux est essentiel : la description des phénomènes et l'identification des paramètres significatifs, premières étapes de la modélisation, contribuent à mieux comprendre l'épidémie. Appliquant la démarche de l'automatique, l'équipe cherche également à identifier ce qui «contrôle» et verrouille le système. Comment se déclenchent les réactions d'adaptation et de résistance ? L'équipe cherche à identifier les points faibles de cette maladie ce qui permettrait de mieux évaluer les actions indispensables de santé publique. Faut-il utiliser des moustiquaires imprégnées d'insecticide, par exemple ? Celles-ci ne contribuent-elles pas à renforcer la résistance des parasites tout en amoindrissant celle des humains ? Comment se développe l'immunité ? Pourquoi la maladie est-elle plus grave dans certains cas, sous la forme du neuro-paludisme, souvent mortel, par exemple ?

Plasmodium falciparum - © Institut Pasteur

L'équipe CONGE travaille à partir de données biologiques recueillies. Toutefois certains indicateurs qui paraissent essentiels dans le développement de l'épidémie ne sont pas disponibles. On ne connaît pas la probabilité de développer un paludisme en cas de piqûre de moustique par exemple. Pour donner une valeur à ces variables que l'on ne peut pas observer, les chercheurs utilisent la «théorie des observateurs» et développent des algorithmes qui permettront d'attribuer, par le calcul, des valeurs aux variables que l'on ne peut pas observer.

Les chercheurs de CONGE travaillent en collaboration avec l'Institut de médecine tropicale du Service de Santé des Armées, l'Institut Pasteur, l'Ecole Vétérinaire de Lyon, l'Institut de recherche pour le développement à Montpellier, et appliquent leurs recherches à d'autres épidémies : la tuberculose, notamment, en étudiant les structure de transmission, le virus Ebola, à partir de données sur trois épidémies au Congo, etc.

Si la biologie ne constitue pas le seul domaine des travaux de CONGE, elle prend de plus en plus d'importance.

Améliorer notre gestion des ressources naturelles

Les calculs scientifiques et la modélisation permettraient-ils de mieux gérer l'eau, une ressource vitale pour la planète ?

En France, comme dans d'autres pays développés, les consommations d'eau augmentent régulièrement, notamment les consommations industrielles et agroalimentaires qui entraînent souvent des concentrations fortes de polluants, comme les nitrates ou les phosphates.

Le projet MERE s'est créé en 2004 autour des problèmes de l'eau en général ; ses premiers travaux portent sur les procédés biologiques de dépollution. Dans ces différentes techniques - boues activées, digestion anaérobie, etc.- on utilise un écosystème, des populations de bactéries, pour digérer les polluants de l'eau. On fait entrer l'eau usée dans un réservoir où vont se concentrer les polluants et la biomasse ce qui provoquera les réactions biologiques successives qui aboutissent à la digestion des polluants. Ces systèmes vivants sont complexes, parfois imprévisibles et très instables. La modélisation des réactions biologiques et l'application des techniques de contrôle sont des apports précieux pour en améliorer la fiabilité.

L'un des aspects originaux des recherches de MERE est lié à l'ingénierie de ces systèmes. Deux cuves mises en série ne seraient -elles pas plus efficaces qu'un seul réservoir ? La taille et la configuration (cylindrique, cubique, etc.) ont elles-un impact sur l'efficacité de la bio-digestion ? L'application des techniques classiques de l'ingénierie à ces questions se heurte à la résistance du vivant. Dans le cas d'une cuve où l'on veut réaliser une réaction chimique, par exemple, on s'assurera de l'homogénéité du mélange en l'agitant suffisamment et régulièrement. Ce n'est pas possible pour une digestion, un mouvement trop important risquant de stopper l'activité des bactéries. L'adaptation des technologies au vivant impose, dans ce cas comme dans d'autres, le développement d'outils mathématiques et de méthodes de modélisation spécifiques. L'équipe MERE travaille notamment sur l'analyse spatiale, aux différents endroits de la cuve, des réactions des écosystèmes d'épuration et de leur efficacité. Cela permet de mieux définir la forme optimale du réservoir. L'objectif de l'équipe est d'aboutir à des procédés efficaces mais aussi simples à mettre en oeuvre et économiquement viables. En effet, l'enjeu social est de plus en plus important, alors que les réglementations européennes encadrent de plus en plus le rejet des eaux usées dans le milieu naturel. Ces travaux sur les bioréacteurs offrent également une opportunité exceptionnelle de contribuer, via l'écologie microbienne, aux progrès de l'écologie théorique.

MERE est le premier projet commun INRA-INRIA. Les chercheurs de l'équipe bénéficient ainsi de la complémentarité des équipements et des cultures scientifiques de deux établissements aux missions très différentes.

Les chercheurs de MERE travaillent également en partenariat étroit avec des équipes africaines de mathématiciens qui développent des outils de modélisation pour d'autres problèmes liés à l'eau. MERE accueille dans ce cadre des étudiants africains en doctorat ou post-doctorat.

La réalité virtuelle peut-elle contribuer aux progrès de la biologie ?

La production d'images de synthèse n'est pas exclusivement destinée au cinéma d'animation et aux jeux vidéo. L'équipe EVASION, qui est spécialisée dans la simulation d'objets naturels animés pour la réalité virtuelle et la synthèse d'images 3D, apporte également de multiples contributions aux sciences du vivant. La visualisation de phénomènes difficiles à observer est l'une des applications évidentes de ces travaux : la croissance des plantes, que l'on peut accélérer, par exemple ou la rencontre de deux molécules. Au delà, certaines applications sont plus inattendues. A partir de films animaliers, par exemple, les chercheurs ont développé un modèle qui permet d'analyser et de reproduire les mouvements des animaux en images de synthèse ; il suscite aujourd'hui l'intérêt des spécialistes. En effet, comment étudier le mouvement et le fonctionnement des muscles sur un animal sauvage ? Les méthodes classiques d'analyse sont inopérantes ; il faudrait installer des capteurs sur l'animal, ce qui est évidemment très difficile voir impossible, dans la nature. Dès lors qu'il faut rester à distance, l'observation et le film sont les seules sources d'information disponibles. Grâce aux travaux d'EVASION, le mouvement est analysé et modélisé à partir de ces images filmées en milieu naturel. D'un film de deux heures, qui défile à la vitesse de 25 images à la seconde, on extrait les quatre ou cinq images clés qui permettront de reconstruire un mouvement fluide.

modèle 3D d'un guépard en pleine course

L'outil obtenu, qui permet de mieux comprendre les contraintes physiques et bio-mécaniques du mouvement animal, intéresse aujourd'hui un parc animalier.

EVASION participe également aux travaux de perception des expressions du visage, en collaboration avec la clinique de neurologie du CHU de Genève, le département de psychologie de l'université de Genève et le laboratoire de neurophysiologie de l'Université catholique de Louvain. L'objectif des médecins est d'identifier les zones du cortex impliquées dans la perception des expressions du visage en fonction de la direction du regard ; cette faculté pourrait être parmi les premières qui s'altèrent en cas de maladie neuro-dégénérative. La contribution d'EVASION a consisté à développer un outil logiciel permettant, à partir d'une base d'images de visages utilisée lors des tests cliniques, de donner de façon réaliste, à ces visages, des directions de regard prédéfinies. Le médecin peut présenter au patient le stimulus visuel précis dont il a besoin.

Modèle virtuel d'un intestin humain dans le cadre de chirurgie laparoscopique

Plus que de l'image, ce sont de véritables « mondes virtuels » que développe EVASION, des univers en 3D avec lesquels on peut inter-agir, comme dans les applications d'entraînement chirurgical par exemple : l'utilisateur a des manettes et « voit » l'organe virtuel se déformer instantanément, en réaction à ses gestes.

Les enjeux scientifiques de ces travaux sont multiples : il faut identifier le niveau de simplification qui permettra de traduire et synthétiser la complexité du vivant. De plus pour que la simulation ait un sens, le rendu visuel doit être réaliste. EVASION travaille sur l'apparence. L'interaction en temps réel lance un troisième défi à l'équipe imposant le développement de modèles déformables proches de l'ingénierie mais des milliers de fois plus rapides, qui ouvrent de larges perspectives aux applications médicales de la réalité virtuelle.

Comment rendre visible l'infiniment petit

Comment savoir si deux molécules peuvent s'apparier ?

Le monde biologique utilise abondamment des "clés" et des "serrures" constituées de grosses molécules savamment repliées: la communication intercellulaire par exemple, se réalise à travers les membranes, par la rencontre de protéines, l'une venant de l'extérieur, l'autre de l'intérieur de la cellule. Si elles se correspondent, les deux protéines s'accouplent - on nomme ce phénomène le "docking". Elles changent alors de formes et de propriétés, ce qui permet de déclencher une action.

Étant donnée l'échelle, le docking est extrêmement difficile à observer ; et on ne peut pas voir ce qui se passe à l'interface entre les molécules, aux points de contact entre atomes. De plus, de nombreuses protéines ne sont connues que par décryptage du génome ; on ne connaît pas leur rôle et on cherche justement ce qu'elles "ouvrent".

Optimisation du docking protéine-protéine par le calcul et la visualisation haute performance

La simulation apporte une réponse : il faudrait faire essayer systématiquement à un ordinateur toutes les positions pour identifier les rencontres possibles. Cela représente une quantité colossale de calculs, hors de portée des machines les plus puissantes. La solution proposée par l'ARC Docking, à laquelle participent les équipes GEOMETRICA, EVASION et ISA en partenariat avec l'équipe "Dynamique d'assemblage des membranes" du CNRS, consiste à faire passer les molécules « candidates » à travers une cascade de cribles pour ne retenir que les couples qui ont réellement une chance de s'apparier, de par leur forme. La simulation précise peut alors avoir lieu sur ces couples.

Ces travaux se sont déjà concrétisés par la mise au point d'un logiciel permettant aux biologistes d'interagir visuellement en 3D et en temps réel avec des molécules virtuelles, en simulant les contacts et les déformations quand on les approche l'une de l'autre. Grâce à ces recherches, les biologistes pourront ainsi accélérer leur compréhension des mécanismes à l'oeuvre dans les cellules et les organismes vivants.

Anticiper la réaction des organismes

La dynamique des populations appliquée à la génomique peut-elle permettre de mieux comprendre l'évolution des êtres vivants ?

Les biologistes ont montré que les propriétés d'un organisme et son évolution dépendaient d'interactions qui se produisent aux différents niveaux de l'expression des gènes et des protéines. L'état de certains gènes peut en inhiber ou en activer d'autres. On parle de réseaux de régulation génique. Ce constat a pu être fait à partir de l'étude de bactéries qui ont l'avantage de croître et de se renouveler très rapidement. Dans certaines conditions défavorables par exemple, Bacillus subtilis, bactérie modèle pour l'étude d'autres bactéries pathogènes comme les staphylocoques ou les streptocoques, cesse de croître, forme des spores résistants et semble se mettre en situation de survie en attendant des temps meilleurs. Les réseaux de régulation génique semblent être responsables de cette « décision », qui dépend de l'environnement comme dans les écosystèmes, où une régulation se met en place, dès lors que les conditions extérieures évoluent.

Simulation des réseaux de régulation au sein de l'outil logiciel GNA

C'est pourquoi, les chercheurs ont eu l'idée d'appliquer les outils de l'automatique pour mieux comprendre ce phénomène ainsi que d'autres réponses au stress chez les bactéries. Pour aborder cette étude, plusieurs équipes de l'INRIA ont mis leurs compétences en commun au sein de l'ARC GDYN : Comore, spécialiste de la modélisation dynamique des populations, Helix, projet de bio-informatique et Sosso, projet d'automatique. Ces équipes travaillent en partenariat avec les biologistes du laboratoire Adaptation et Pathogénie des Microorganismes, de l'Université Joseph Fournier à Grenoble et du CNRS, du laboratoire Organismes Photosynthétiques et Environnement de l'ENS et du CNRS, ainsi que les mathématiciens du Laboratoire Mathématiques et Applications (LMA) de l'Université de Haute Alsace à Mulhouse.

Ces travaux ont conduit à la mise au point d'une méthode de simulation qualitative des réseaux de régulation qui a été implantée dans un outil logiciel GNA (Genetic Network Analyser).